Wielu nauczycieli, uczniów i absolwentów XXI LO brało udział w ruchu oporu i w tajnym nauczaniu. Władysław Malczewski, nauczyciel historii i dyrektor szkoły w latach 1921–1937 poległ w powstaniu warszawskim. Józef Miernik, nauczyciel matematyki i dyrektor w latach 1937–1943 został rozstrzelany w publicznej egzekucji w 1943.
Szkoła wznowiła działalność przed 3 marca 1945, jako jedna z pierwszych szkół w wyzwolonej lewobrzeżnej Warszawie.
Budynki zostały odbudowane w latach 1948–1949, a przed 50. jubileuszem szkoły gruntownie odrestaurowane. W 50. rocznicę powstania szkoła otrzymała sztandar ufundowany przez Komitet Rodzicielski i Zakład Opiekuńczy – Spółdzielnię „Warsep” z Okęcia. Wykonały go siostry Zmartwychwstanki według projektu Irminy Korpus.
Obchody 85-lecia szkoły odbyły się w październiku 2006 roku. W 2007 roku oddano do użytku odremontowane poddasze szkoły, gdzie mieszczą się sale językowe.
W 2012 roku przed wejściem od ulicy Metrykantów odsłonięto Głaz Marszałka Józefa Piłsudskiego, który był zakopany przez kilkadziesiąt lat na boisku liceum.
Funkcję dyrektora od 2019 roku pełni mgr Wioletta Dębiec.