Gubernator generalny Australii W 1931 premier James Scullin postanowił po raz pierwszy w historii zaproponować brytyjskiemu monarsze Australijczyka na stanowisko gubernatora generalnego Australii (dotychczas funkcję tę pełnili tradycyjnie politycy brytyjscy). Jako swojego kandydata wskazał 75-letniego wówczas sędziego Isaacsa. Początkowo propozycja ta spotkała się z niechęcią dworu i Scullin musiał osobiście udać się do Londynu, by przekonać króla Jerzego V. Także w Australii kandydatura Isaacsa wzbudzała emocje, powodowane przede wszystkim obawami przed powierzaniem formalnie najwyższego stanowiska w państwie osobie tak otwarcie manifestującej swoją żydowskość.
Isaacs jako pierwszy gubernator generalny przez całą swoją kadencję rezydował w oddanym do użytku w 1927 gmachu Government House w Canberze. Jego styl sprawowania urzędu można określić mianem czcigodnego, skromnego staruszka, co zjednało mu sympatię większości rodaków.