5 września 1470 został mianowany komendatariuszem benedyktyńskiego klasztoru S. Eustachio di Neversa w diecezji Treviso.

Wybór na papieża thumb|Portret pędzla Tycjana.

Francesco della Rovere został wybrany na następcę Pawła II w dniu 9 sierpnia 1471 roku i przybrał imię Sykstus IV, na cześć papieża Sykstusa II. Po wyborze podpisał tzw. „kapitulację wyborczą”, w której zobowiązał się do zwołania soboru i ukrócenia nepotyzmu. 25 sierpnia został konsekrowany na biskupa Rzymu przez kardynała Guillaume d’Estouteville, biskupa Ostia e Velletri, i uroczyście koronowany przez kardynała Rodrigo Borgię, protodiakona S. Nicola in Carcere Tulliano. Tego samego dnia objął w posiadanie bazylikę laterańską.

Wybór kardynała della Rovere na papieża został przyjęty z entuzjazmem w kręgach nawołujących do reformy stosunków kościelnych i wiązano z nim duże nadzieje na moralną odnowę Kościoła. Nadzieje te rychło okazały się płonne. Już na początku pontyfikatu pojawiły się podejrzenia, że nowy papież swój wybór zawdzięcza symonii.