Historia Zespół został opisany jako odrębna jednostka chorobowa w 1964 roku przez amerykańskiego pediatrę Juana Fernandeza Sotosa (ur. 1927) i wsp. w artykule w New England Journal of Medicine. Termin zespołu Sotosa wszedł do użytku z końcem lat 60. XX wieku. Przypadek pacjenta z zespołem Sotosa jednak najprawdopodobniej opisał już w 1931 roku Schlesinger w artykule „Gigantism (acromegalic in type)” na łamach Proceedings of the Royal Society of Medicine PDF.. Genetyczne podłoże zespołu Sotosa wyjaśnił zespół japońskich naukowców z Nagasaki pod kierunkiem Naohiro Kurotaki w 2002 roku dzięki wcześniejszemu wykryciu u pacjenta z zespołem Sotosa translokacji t(5;8)(q35;q24.1). Miejscem przerwania chromosomu okazało się być locus genu NSD1.
Etiologia Zespół Sotosa spowodowany jest mutacjami lub delecją genu NSD1 w locus 5q35. Gen NSD1 koduje białko regulatorowe o aktywności metylotransferazy histonów;