Ural Środkowy i Południowy były wówczas jeszcze w dużej mierze niedostępne i nieznane geografom rosyjskim i zachodnioeuropejskim.
W latach pięćdziesiątych XVI wieku, po pokonaniu przez carat rosyjski Chanatu Kazańskiego i stopniowej aneksji ziem Baszkirów, Rosjanie dotarli do południowej części łańcucha górskiego. W 1574 roku założyli Ufę. Górny bieg Kamy i Czusowej na Środkowym Uralu, wciąż niezbadane, a także część Transuralii, która wciąż znajdowała się w rękach Chanatu Syberyjskiego, zostały przyznane Stroganowom kilkoma dekretami cara w latach 1558–1574. Ziemie Stroganowów stanowiły bazę wypadową do wkroczenia Jermaka na Syberię. Około 1581 Jermak przeprawił się przez Ural z Czusowaja do Tagiłu. W 1597 roku zbudowano drogę Babinowa przez Ural z Solikamska do doliny Tury, gdzie w 1598 roku założono miasto Wierchoturie (Górna Tura). Wkrótce potem założono tam urząd celny, a droga ta na długi czas stała się jedynym legalnym połączeniem między europejską Rosją a Syberią. W 1648 roku u zachodnich podnóży Środkowego Uralu zostało założone miasto Kungur.