Po zakończeniu I wojny światowej ks. Orione rozszerzył swoją działalności poprzez zakładanie kolejnych szkół, organizacji charytatywnych, gospodarstw rolnych, zawsze ze szczególnym naciskiem na pomoc dla sierot i ubogich. Podczas kolejnych dwudziestu lat powstawały one w całych Włoszech, oraz w Ameryce.
W 1931 roku założył sanktuarium Madonna della Guardia w Tortonie, które do dziś jest najważniejszą świątynią zgromadzenia orionistów. Corocznie odbywa się tu festiwal ku czci przyjaciela Świętego, wspomnianego Lorenzo Perosiego.
Choroba i śmierć Zimą 1940 roku ks. Orione doznał szeregu dolegliwości kardio- i pulmonologicznych. Niechętnie udał się wówczas do San Remo w celu polepszenia stanu zdrowia. 9 marca 1940 powiedział: To nie pomiędzy palmami chciałbym umrzeć, lecz pomiędzy ubogimi, którzy są Jezusem Chrystusem. Trzy dni później, otoczony księżmi ze swojego zgromadzenia, zmarł. Jego ostatnie słowa brzmiały Jezu, Jezu!