Postacie pierwszoplanowe Nazwiska sześciorga głównych aktorów serialu znajdują się w sekcji czołówki (tzw. billingu), która przynależy gwiazdom. Wszyscy oni wcielają się w role lekarzy pracujących w fikcyjnym szpitalu Princeton Plainsboro Teaching Hospital (PPTH) w New Jersey. Tytułowy bohater, dr Gregory House (Hugh Laurie), kieruje Oddziałem Rozpoznania Klinicznego. Przedstawia się on jako „podwójnie certyfikowany diagnosta specjalizujący się w chorobach zakaźnych i nefrologii”. Dr James Wilson (Robert Sean Leonard), jedyny prawdziwy przyjaciel House’a, prowadzi Oddział Onkologii. Dr Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), endokrynolog, jest przełożoną House’a, pełniącą funkcje Dziekana Wydziału Medycznego oraz Dyrektora Szpitala. Związek House’a z Cuddy jest skomplikowany, a ich rozmowy często mają podtekst seksualny o znacznym natężeniu. W szóstym odcinku piątej serii zatytułowanym „Radość” wymieniają się oni pierwszym pocałunkiem. W piątej serii nie dochodzi do kolejnego zbliżenia;