W 1852 roku Franklin został kandydatem na prezydenta z ramienia Partii Demokratycznej i wygrał wybory. Na trzy miesiące przed objęciem urzędu, 6 stycznia 1853 państwo Pierce uczestniczyli w wypadku pociągu, wracając z pogrzebu krewnego. Jedyną ofiarą śmiertelną tego wypadku był ich ostatni syn, Benjamin. Utrata wszystkich trojga dzieci oraz perspektywa przeprowadzki do Waszyngtonu, pogłębiła depresję Jane i znacznie pogorszyła jej stan zdrowia. W czasie prezydentury męża, prawie wcale nie podejmowała obowiązków pierwszej damy – zastępowały ją jej ciotka, Abby Kent Means oraz żona ówczesnego sekretarza wojny Jeffersona Davisa, Varina. Nie wydawała też żadnych przyjęć i zakazała sobotnich koncertów piechoty morskiej. Po raz pierwszy pokazała się publicznie 1 stycznia 1855. W dwóch ostatnich latach prezydentury Franklina, Jane zaczęła nieco udzielać się towarzysko i organizowała nieduże przyjęcia. Włączała się także w ruch abolicjonistyczny.