Kariera filmowa thumb|Johnny Weissmuller jako Tarzan i Maureen O’Sullivan jako Jane, fotos z filmu Człowiek-małpa Weissmuller debiutował na ekranie w roli ubranego jedynie w liść figowy Adonisa w noweli Loveland z komedii muzycznej Pre-Code Hollywood Gloryfikując amerykańską dziewczynę (Glorifying the American Girl, 1929), której producentem był Florenz Ziegfeld. Wystąpił w reklamie bielizny. Został dostrzeżony przez pisarza Cyrila Hume’a, co doprowadziło do wielkiego przełomu w jego karierze – reżyser W.S. Van Dyke zaangażował go do roli Tarzana w filmie Człowiek-małpa (Tarzan the Ape Man, 1932). Zagrał w 12 filmach cyklu o człowieku wychowanym przez małpy, a każdy okazał się kasowym hitem. Kiedy w 1948 mając 44 lata zażądał udziału w zyskach z dystrybucji, producent Sol Lesser poinformował prasę, że umowa z Weissmüllerem zakończyła się i nie zostanie przedłużona; „nowym” Tarzanem został 29-letni Lex Barker, który jednak nie potrafił opanować ruchów charakterystycznych dla stylu Tarzana. Od 26 września 1955 do 19 marca 1956 występował w serialu Jungle Jim o przygodach azjatyckiego myśliwego Jima Bradleya, który był nazywany Jungle Jim.