Po wybuchu powstania (19 kwietnia 1943) był głównodowodzącym obrony placu Muranowskiego i dowódcą ŻZW w bitwie na pl. Muranowskim. W czasie bitwy przełamał okrążenie pozycji powstańczych, podchodząc wraz z innym dowódcą, Leonem Rodalem, do pozycji kolaboracyjnych formacji ukraińskich i atakując je z zaskoczenia.
Po załamaniu się obrony pl. Muranowskiego, Frenkel wraz ze swoim oddziałem wydostał się z getta podkopem (25 kwietnia 1943). Oddział zatrzymał się w przygotowanym wcześniej konspiracyjnym mieszkaniu na ul. Grzybowskiej 11/13. Mieszkanie to było połączone z bunkrem, znajdującym się w piwnicy budynku. Stamtąd pododdziały ŻZW wyruszały na nocne akcje do płonącego getta, próbując ratować uwięzioną tam ludność cywilną. W pierwszym tygodniu czerwca 1943 mieszkanie zostało zadenuncjowane Niemcom przez członka współpracującej z ŻZW polskiej organizacji konspiracyjnej „Miecz i Pług”, która została opanowana przez agentów Gestapo. 11 czerwca budynek został otoczony przez siły niemieckie. Frenkel wraz ze swoim oddziałem bronił się tam przez wiele godzin. Gdy skończyła się amunicja, żydowscy powstańcy nie chcąc zginąć z ręki wroga, popełnili samobójstwo wysadzając bunkier w powietrze.