Małżeństwo i rodzina Ożenił się z wielką księżną Rosji Anastazją Michajłowną, córką Michała Mikołajewicza i Olgi Fiodorowny. Uroczystość odbyła się 24 stycznia 1879 w Sankt Petersburgu. Fakt homoseksualizmu księcia był powszechnie znanyBernd-Ulrich Hergemöller, Mann für Mann. Ein biographisches Lexikon, str. 253. Ze związku pochodziło troje dzieci: Aleksandra (1879–1952), żona króla Danii Chrystiana X, Fryderyk Franciszek IV (1882–1945), wielki książę Mecklenburgii-Schwerinu, Cecylia (1886–1954), żona następcy tronu Niemiec Wilhelma.

Śmierć Informacje o śmierci Fryderyka Franciszka są nie do końca spójne – pierwotnie sugerowano śmierć samobójczą, poprzez rzucenie się z mostu. Baron Reibnitz uważał, że samobójstwo wielkiego księcia byłoby niemożliwe, że najpewniej Fryderyk Franciszek III stał się ofiarą skrytego morduBernd Kasten: Prinz Schnaps. Schwarze Schafe im mecklenburgischen Fürstenhaus. Rostock 2009, S. 23. Jednakże oficjalne źródła podają, że przebywając w ogrodzie, książę zaczął mieć problemy z oddychaniem, po czym zasłabł i przewrócił się na niski murek.