Kariera Pierwszą rolę dostała w 1990 roku w serialu True Colors. Przełom jednak przyszedł pięć lat później wraz z występem u Gregga Arakiego w obrazie Doom Generation – Stracone pokolenie. Za rolę Amy Blue, szalonej, nihilistycznej wielbicielki speedu, otrzymała nominację do Independent Spirit Award dla najlepszej debiutantki. Kolejnym krokiem w stronę popularności był sukces komercyjny Krzyku, gdzie wcieliła się w blond piękność Tatum. Wbrew oczekiwaniom McGowan „nie ruszyła na podbój” Hollywood, wybierając kino niezależne. Można ją było zobaczyć ponownie u Arakiego w obrazie Donikąd, a także w Odwiecznym wrogu z Peterem O’Toolem. Bardzo spodobała się w filmie Na całość, gdzie zagrała kochankę Jeremy’ego Daviesa. Potem był Powrót do Bostonu, Całkowite oddanie i Cukiereczek.
W 2001 dołączyła do stałej obsady serialu Czarodziejki (jako Paige Matthews), gdy Shannen Doherty ją opuściła. Ważny w jej karierze był także występ w miniserialu Elvis z Jonathanem Rhys-Myersem, gdzie zagrała aktorkę Ann-Margret. Na duży ekran powróciła thrillerem noir Czarna Dalia Briana De Palmy w 2006 roku. Rok później można ją było zobaczyć w obu segmentach projektu Grindhouse Quentina Tarantino i Roberta Rodrigueza.
W 2007 magazyn „Maxim” umieścił ją na 44.