W 1945 został jednym z liderów partii komunistycznej, wstąpił także do Ligi Niepodległości Wietnamu (Việt Minh). Podczas I wojny indochińskiej był wysokim rangą urzędnikiem Việt Minhu. W 1955 roku został członkiem Politbiura Partii Pracujących Wietnamu (później przemianowanej na Komunistyczną Partię Wietnamu), funkcję tę zachował do 1986 roku. W czasie wojny wietnamskiej nadzorował działania Vietcongu.
Od 1969 roku prowadził z Henrym Kissingerem (wówczas doradcą ds. bezpieczeństwa narodowego prezydenta Richarda Nixona) tajne rozmowy, podczas których ustalano warunki zakończenia wojny. Rozmowy doprowadziły do podpisania zawieszenia broni, które miało miejsce 23 stycznia 1973. Jesienią 1973 Lê Đức Thọ i Henry Kissinger otrzymali Pokojową Nagrodę Nobla, jednak Wietnamczyk odmówił jej przyjęcia, argumentując, że pokój jeszcze nie został ustanowiony, a jego przeciwnik wielokrotnie naruszał warunki rozejmu.
W 1975 jako ekspert nadzorował ofensywę wojsk Wietnamu Północnego, która doprowadziła do upadku rządu w Sajgonie i połączenia obu państw wietnamskich w jedno państwo, rządzone przez komunistów.
Lê Đức Thọ podobną rolę pełnił w czasie wojny kambodżańsko-wietnamskiej w 1978 roku.