Francesco i jego bracia Antonio i Taddeo, którzy zostali dodatkowo oskarżeni o defraudację funduszy kościelnych w trakcie wojny o Castro (1642–1644), uciekli do Francji pod opiekę kardynała Mazarina. W 1648 Francesco uzyskał papieskie przebaczenie i powrócił do Rzymu, gdzie osiadł w swym pałacu rodowym (Antonio wrócił dopiero w 1653, a Taddeo zmarł w Paryżu w 1647). W latach 1653–1655 należał do zwolenników donny Olimpii Maidalchini, bratowej Innocentego X, która wywierała znaczny wpływ na jego rządy. Przyjaźń Francesca z Olimpią była następstwem aliansu matrymonialnego między oboma rodami. Uczestniczył w konklawe 1655, w wyniku którego papieżem został Aleksander VII Chigi. Od tej pory swoją aktywność kościelno-polityczną ograniczał ściśle do zadań wykonywanych w związku z pełnionymi funkcjami kościelnymi. Z uwagi na długość stażu kardynalskiego, stopniowo wzrastała jego ranga wewnątrz Kolegium Kardynałów i ostatecznie w 1666 objął funkcję dziekana Świętego Kolegium. Przewodniczył konklawe 1667, 1669–1670, 1676.
Zmarł 10 grudnia 1679 w Rzymie w wieku 82 lat.
Mecenat naukowo – artystyczny Francesco Barberini był mecenasem kultury, nauki i sztuki, protektorem wielu intelektualistów i artystów (np.