Na początku 1919 roku Berezę Kartuską zajęli bolszewicy. 14 lutego 1919 roku miejscowość została odbita przez grupę Wojska Polskiego pod dowództwem kpt. Piotra Mienickiego. Polacy zmusili bolszewicki garnizon do wycofania się na wschód, wzięli do niewoli 80 żołnierzy i zdobyli 2 karabiny maszynowe. Datę tę przyjmuje się jako początek wojny polsko-bolszewickiej. mały|Dawny klasztor kartuzów za czasów II RP Przed 1939 rokiem miasto znajdowało się w powiecie prużańskim w województwie poleskim. Burmistrzem miasta był Jan Downar (w 1945 roku pierwszy starosta powiatu kętrzyńskiego). W Berezie był jeden kościół katolicki i jedna cerkiew. Miasto było siedzibą wiejskiej gminy Bereza Kartuska (do 1932 roku). 1 kwietnia 1939 roku do miasta włączono wieś Nowosiółki z gminy Sielec.
W latach 1934–1939 w Berezie Kartuskiej funkcjonował obóz zwany Miejscem Odosobnienia w Berezie Kartuskiej, przeznaczony głównie dla więźniów politycznych będących przeciwnikami rządów sanacyjnych. Przetrzymywano w nim m.in. działaczy endeckich, komunistycznych, ludowych i socjalistycznych oraz nacjonalistów ukraińskich.