W 1904 ożenił się (po raz pierwszy) z Cornelią Lane, z którą miał trójkę dzieci.
W następnych latach prowadził własną firmę zajmującą się dostarczaniem farb. W 1912 przeżył załamanie nerwowe z powodu kłopotów rodzinnych i zawodowych. Porzucił rodzinę i firmę i przeniósł się do Chicago, by poświęcić się pisarstwu.
Początkowo kontynuował pracę copywritera. W 1916 rozwiódł się i poślubił Tennessee Mitchell. W tym samym roku opublikował swą pierwszą powieść Windy McPherson’s Son. W 1919 wydał swą najbardziej znaną książkę, zbiór opowiadań Miasteczko Winesburg, które istotnie wpłynęło na kształt nowelistyki amerykańskiej.
W 1924 ponownie się rozwiódł i ożenił, tym razem z Elizabeth Prall. Zamieszkali w Nowym Orleanie. W 1927 Anderson osiedlił się w Troutdale w Wirginii. Małżeństwo przetrwało do 1928. W 1933 ożenił się po raz czwarty z Eleanor Copenhaver. Pod jej wpływem wiele podróżował na południe Stanów Zjednoczonych, by poznawać panujące tam warunki życia i pracy.
Wiele podróżował razem z żoną. Podczas jednej z takich podróży zmarł w Panamie na zapalenie otrzewnej spowodowane połknięciem wykałaczki.