Reni w swoich poszukiwaniach piękna, zaczynając od klasycyzmu Rafaela, poprzez medytacyjność Carraccich, przejmuje od Caravaggia jego naturalizm, odzierając go jednak ze szczególnej dekoracyjności. W tym duchu utrzymane są wszystkie dzieła mistrza w pierwszym dziesięcioleciu XVII wieku: Dawid z głową Goliata (Luwr), Męczeństwo św. Katarzyny z kościoła Sant’Alessandro w liguryjskim Coscente, Modlitwa w Ogrójcu z Sens oraz londyńskie Ukoronowanie Dziewicy.
Staje się na tyle znany, że w 1608 papież Paweł V zleca mu dekorację dwóch sal w apartamentach watykańskich (Sala delle Nozze Aldobrandine i Sala delle Dame). Również kardynał Borgherini zamawia u niego freski dla kościoła San Gregorio in Celio oraz dwa obrazy Męczeństwo św. Andrzeja oraz Wieczność w chwale. W roku 1609 rozpoczyna dekorowanie kaplicy w papieskim pałacu na Kwirynale. Zatrudnia do pomocy Francesco Albaniego oraz Giovanniego Lanfranca.
25 września tego samego roku otrzymuje pierwszą ratę za freski dla kaplicy św. Pawła w bazylice Santa Maria Maggiore. Kontrakt jednak zostaje zerwany z powodu problemów z administracją papieską.