W 1614 artysta na krótko odwiedził jeszcze Rzym, by na stałe osiąść w Bolonii w październiku tego samego roku.
W Bolonii W rodzinnym mieście Reniego powstały dzieła, które wytyczyły główne linie malarstwa siedemnastowiecznego: Pietà dei Mendicanti dla kościoła Santa Maria dei Mendicanti, Ukrzyżowanie (obecnie w Pinakotece Bolońskiej), czy Wniebowzięcie Dziewicy z Genewy.
Dokładnie 20 czerwca 1617 zostaje wezwany na dwór do Mantui, by ozdobić freskami rezydencję książęcą. Odmówił, tłumacząc się śmiertelną chorobą, która spowodowana była malowaniem fresków. By zaskarbić sobie przychylność księcia namalował dla niego cztery obrazy z Czynami Herkulesa, które dzisiaj znajdują się w paryskim Luwrze.
W maju 1622 pracował nad freskami dla kaplicy Tesoro di San Gennaro w katedrze w Neapolu. Nie potrafiąc uzgodnić wysokości honorarium, po namalowaniu trzech obrazów dla kościoła św. Filipa Neri, wyjechał do Rzymu. Historycy potwierdzają nieprzychylność artystów neapolitańskich, którzy widzieli w Renim konkurenta.
W 1625 artysta namalował Portret kardynała Roberta Ubaldiniego, który podpisał i datował. Obraz ten znajduje się dzisiaj w jednej z angielskich kolekcji prywatnych. Tego samego roku powstał barokowy obraz Trójcy Świętej dla kościoła Dei Pellegrini.