Cena powrócił do ringu na Survivor Series. Na tejże gali pokonał Chrisa Jericho w walce o World Heavyweight Championship, zdobywając mistrzostwo po raz pierwszy. Cena i Jericho kontynuowali rywalizację aż do gali Armageddon, na której Cena obronił swoje mistrzostwo. Cena utracił tytuł na rzecz Edge’a w Elimination Chamber matchu na gali No Way Out w lutym 2009. Odzyskał mistrzostwo w Triple Threat matchu na WrestleManii XXV, lecz stracił je w walce z Edge’em na Backlash po interwencji Big Showa. Zapoczątkowało to rywalizację Ceny z Big Showem; pokonał go na Judgment Day i Extreme Rules.