zwycięzcami walki i nowymi posiadaczami tytułów stali się The Hardy Boyz (Jeff i Matt Hardy). Do końca kwietnia Cena rywalizował z Michaelsem, Ortonem i Edge’em. 30 kwietnia The Great Khali zaatakował wszystkich trzech głównych pretendentów do tytułu, a tydzień później samego Cenę, po czym ukradł mu pas mistrzowski. Cena pokonał Khaliego na Judgment Day oraz na One Night Stand, po czym rozpoczął rywalizację z Randym Ortonem. Na SummerSlam Orton wykonał trzy RKO na Cenie, jednak mistrz zdołał obronić tytuł. Cena został zdyskwalifikowany w walce rewanżowej na gali Unforgiven.
1 października 2007, podczas walki z Mr. Kennedym, Cena naderwał mięsień piersiowy większy; kontuzja wymagała operacji i kilku miesięcy przerwy, toteż następnej nocy Vince McMahon odebrał Cenie tytuł mistrzowski, kończąc trwające 381 dni panowanie. Pomimo kontuzji Cena pojawił się na dorocznym evencie Tribute to the Troops w Iraku w grudniu 2007.
Panowania jako mistrz świata (2008–2010) thumb|upright|left|Cena jako World Tag Team Champion Cena niezapowiedzianie powrócił jako trzydziesty uczestnik Royal Rumble matchu w styczniu 2008 roku;