19 października 1965 grupa oficerów wywodzących się z ludu Hutu, największej liczebnie grupy etnicznej w Burundi, podjęła próbę zamachu stanu. Micombero dowodził oddziałami, które tego dnia powstrzymały atak puczystów na pałac mwamiego Mwambutsy IV. Po stłumieniu puczu uczestniczył w krwawej czystce, która doprowadziła do wymordowania elity politycznej Hutu i przejęcia przez mniejszość Tutsi pełnej kontroli nad państwem.

Przywódca Pierwszej Republiki 24 marca 1966 mwami Mwambutsa IV, który od czasu zamachu stanu w 1965 roku przebywał na emigracji, wyznaczył regentem swojego syna Charlesa Ndizeye oraz nadał mu specjalne uprawnienia, obejmujące m.in. koordynację i kontrolę prac rządu. 8 lipca 1966 Ndizeye z poparciem armii i biurokracji przejął pełnię władzy w państwie, wstępując na tron jako Ntare V (jego uroczysta koronacja miała miejsce 1 września). Micombero, który jako szef sztabu sił zbrojnych odegrał decydującą rolę w procesie zmiany monarchy, w dniu 11 lipca 1966 objął stanowisko premiera. W utworzonym dwa dni później rządzie uzyskał także stanowisko ministra obrony. Stał się tym samym kluczową postacią życia politycznego Burundi, podczas gdy mwami pozostawał de facto władcą nominalnym.