W marcu 1991 roku pokonał złotego medalistę igrzysk olimpijskich z 1984 w kategorii superciężkiej Tyrella Biggsa. Następna walka, z byłym mistrzem świata WBA Tonym Tubbsem, zakończyła się kontrowersyjnym zwycięstwem Bowe’a na punkty, ponieważ przez większość pojedynku to Tubbs miał znaczną przewagę. Orzeczenie sędziów zostało wygwizdane przez widownię. W sierpniu znokautował już w pierwszej rundzie przyszłego mistrza świata WBA Bruce’a Seldona. Dwa miesiące później stoczył walkę z Elijahem Tillerym. Bowe powalił go na deski pod koniec pierwszej rundy, a później zadał cios po gongu. Tillery zaczął go kopać, aż w końcu został wyciągnięty z ringu przez managera Bowe’a, Rocka Newmana.
W lipcu 1992 roku stoczył pojedynek eliminacyjny organizacji WBA z Pierre’em Coetzerem. Bowe wygrał przez techniczny nokaut w siódmej rundzie.
Niekwestionowane mistrzostwo świata 13 listopada 1992 roku zmierzył się z Evanderem Holyfieldem. Stawką był tytuł niekwestionowanego mistrza świata. Bowe wygrał na punkty, dodatkowo kładąc Holyfielda na deski w jedenastej rundzie. Pojedynek został uznany przez prestiżowe czasopismo „The Ring” za walkę roku. Bowe stał się posiadaczem trzech pasów mistrzowskich – WBC, WBA i IBF.