Pełniąc funkcję naczelnego dowódcy floty tureckiej, Barbarossa uczynił z niej jedną z najpotężniejszych sił zbrojnych w ówczesnym świecie. W 1537 flota ta złupiła południowo-wschodnie wybrzeże Włoch. 25 sierpnia tego roku Barbarossa u boku sułtana Sulejmana wziął udział w oblężeniu Korfu, jednak 15 września został pokonany w starciu z Andreą Dorią i flotą wenecką. Porażka ta nie powstrzymała Barbarossy przed nowymi akcjami. Jego łupem padły na Peloponezie miasta weneckie Nauplia i Malwazja. Następnie zaatakował weneckie posiadłości na Morzu Egejskim. W latach 1537–1538 opanował Skiros, Patmos, Eginę, Ios i Paros. 27 września 1538 roku Andrea Doria zaatakował flotę Barbarossy w pobliżu Prewezy, jednak tym razem to on został pokonany.
Sojusz z Francją W latach 1542–1544 Barbarossa powrócił do działań przeciwko Hiszpanii. Jego flota, współdziałająca niekiedy z flotą francuską dowodzona przez François d’Enghiena, siała grozę w zachodnim rejonie basenu Morza Śródziemnego. Barbarossa najpierw zaatakował Katalonię, w 1543 roku zdobył i złupił Niceę. Następnie skierował swą flotę do Tulonu, skąd rozpoczął serię łupieżczych najazdów na północno-zachodnie wybrzeże Włoch.