Po III rozbiorze Polski miasto weszło w skład zaboru pruskiego, stając się jednym z ośrodków miejskich Prus Nowowschodnich. Rozpoczęto m.in. wdrażanie pruskich rządów (sądy, podział administracyjny, język). Ostrołęka znowu zyskała szansę rozwoju, znajdując się na nowo utworzonej trasie handlowej nad Narwią. W tym czasie rozwinęła się również specyficzna gałąź gospodarki – bursztyniarstwo. Bursztyn dostarczany był do Ostrołęki w dużych ilościach przez okolicznych Kurpiów. Dlatego też w 1798 roku w mieście powstała bursztyniarnia. Rządy pruskie w mieście trwały 11 lat.
Ostrołęka w czasach wojen napoleońskich Na przełomie lat 1806–1807 Ostrołęka była okupowana przez Rosjan. 16 lutego 1807 r. została stoczona bitwa między wojskami francuskimi a rosyjskimi. Francuzi odnieśli w niej zwycięstwo upamiętnione wyryciem nazwy Ostrołęki na Łuku Triumfalnym w Paryżu (inne polskie nazwy miejscowości tam wyryte to Elbląg, Gdańsk i Pułtusk).
Miasto i przedmieścia znajdowały się na linii frontu przez niemal pół roku, co stanowiło bardzo duże obciążenie. Było ono nieustannie przedmiotem ataków ze strony wojsk francuskich i rosyjskich, co w efekcie powodowało ogromne zniszczenia.