Po powrocie do Ugandy w 1957 roku dołączył do Narodowego Kongresu Ugandy. W 1958 roku został wybrany w skład Rady Legislacyjnej Ugandy. Był jednym z nielicznych delegatów afrykańskich, którzy nie wahali się krytykować rządów kolonialnych. W 1960 roku utworzył odrębny Ugandyjski Kongres Ludowy (UPC), który to przyjął lewicową ideologię. Przed wyborami parlamentarnymi w 1962 roku zawarł umowę z Bugandą, na mocy której mieszkańcy tego regionu zagłosują na UPC w zamian za to, że tamtejszy król Edward Mutesa (dla poddanych Mutes II) obejmie stanowisko prezydenta. Umowa opłaciła się, a UPC odniosło sukces w wyborach. Władzę w kraju objęła koalicja UPC i stronników króla Mutesa II. Obote został zaprzysiężony na premiera, Mutesa z kolei został prezydentem.