Wiosną 1816 roku skierował statek na północ, by w czerwcu dotrzeć do brzegów Kamczatki i portu w Pietropawłowsku. Stamtąd popłynął na wschód i dotarł do Alaski, ale ze względu na zbliżającą się jesień spenetrował tylko wybrzeża w celu znalezienia ewentualnych kotwicowisk i pożeglował na południe, by zimę 1816/1817 spędzić na Hawajach skąd w kwietniu zawrócił na północ, by szukać przejścia z Pacyfiku na Atlantyk. W lipcu dotarł do Cieśniny Beringa, ale trudne warunki pogodowe i choroba gardła (prawdopodobnie angina) kazały mu się wycofać. W drodze na południe zatrzymał się tylko na jeden dzień w wiosce krajowców na Czukotce. Żeglując po południowym Pacyfiku naniósł na mapy wiele nieodkrytych dotąd wysp w archipelagach Gilberta, Marshalla i Marianów. Po opłynięciu Przylądka Dobrej Nadziei Kotzebue wrócił w sierpniu 1818 roku do Petersburga.
Wyprawa ostatnia W pięć lat później, na polecenie cesarza Aleksandra I, Kotzebue wyruszył ponownie na Pacyfik. Tym razem wyprawa miała cele polityczne: obserwację poczynań Brytyjczyków, Francuzów i Hiszpanów w strefie zainteresowań Rosyjsko-Amerykańskiej Kompanii, spółki futrzarskiej posiadającej faktorie na Alasce i przyległych wyspach.