Wybuch II wojny światowej spowodował koniec działalności i niemal całkowitą utratę zbiorów. Po wojnie rozpoczęto ponowne budowanie kolekcji. Pierwszą powojenną ekspozycję udostępniono w 1948, w 1953 pozyskano budynek przy ulicy Kościuszki 12.
Zdeponowany w 1958 w muzeum skarb ze Słuszkowa zawiera m.in. najliczniejszy skarb monet w Polsce i najliczniejszy zbiór denarów krzyżowych na świecie, w tym najliczniejszy zbiór denarów Sieciecha (122 sztuki). Legenda otokowa denarów Sieciecha „ZETECH” (Sieciech) jest jednym z najstarszych zabytków języka polskiego.
Zbiory Zasoby muzeum podzielone są na część poświęconą badaniom archeologicznym okolicznych terenów (kolekcja kamiennych toporków, inwentarz metalowy, wyposażenie obiektów grobowych, zabytki dotyczące rozwoju osadnictwa), część etnograficzną (dewocjonalia, stroje, instrumenty, sprzęty domowe i narzędzia rzemieślnicze, rękodzieło), cześć historyczną (militaria, archiwalia kartograficzne, ikonografia, zbiory numizmatyczne), dział sztuki oraz dział gromadzący wydawnictwa związane z Kaliskiem.