W 1972 w miniserialu Rodzina Straussów z Jane Seymour zagrał postać Josefa Lannera.
Prawdziwą sławę zdobył po zagraniu tytułowej kreacji w telewizyjnej serii BBC Ja, Klaudiusz na podstawie powieści historycznej Roberta Gravesa, za którą otrzymał nagrodę BAFTA i stał się jednym z najbardziej znanych aktorów w Wielkiej Brytanii.
Rola Adolfa Hitlera w telewizyjnej adaptacji powieści historycznej pt. Wewnątrz Trzeciej Rzeszy z Rutgerem Hauerem przyniosła mu nominację do nagrody Emmy. Za postać hochsztaplera w teledramacie wojennym CBS Dziesiąty człowiek z Kristin Scott Thomas po raz drugi odebrał nagrodę Emmy i był nominowany do nagrody Złotego Globu. Kolejną nagrodą Emmy został uhonorowany za rolę Jacksona Hedleya w sitcomie z 2001 roku pt. Frasier.
Pierwszą polską realizacją, w której wystąpił, była multimedialna produkcja zatytułowana: The dream Off Penderecki – Teatru Tworzenia (2013).
Derek Jacobi jest prominentnym zwolennikiem teorii, że Edward de Vere, 17. hrabia Oksford, był autorem dzieł Williama Szekspira.
Życie prywatne Jacobi jest gejem. W marcu 2006 roku, po 27 latach życia ze swoim partnerem Richardem Cliffordem, zarejestrował swój związek partnerski.