W 2003 poparł wojnę w Iraku, z kolei w późniejszych latach opowiadał się za ścisłym egzekwowaniem prawa wobec nielegalnych imigrantów w Stanach Zjednoczonych, a także za przeznaczeniem funduszy federalnych na pseudonaukową terapię konwersyjną. Był zwolennikiem ruchu Tea Party, a także prowadzenia przez Stany Zjednoczone przyjaznej polityki wobec Izraela. Określano go przy tym mianem „dobrego przyjaciela Izraela”.
W 2005 został mianowany szefem Komitetu Badawczego Partii Republikańskiej, którym pozostawał do 2007. Pence domagał się wówczas cięć budżetu federalnego przed wspieraniem finansowania pomocy ofiarom huraganu Katrina i był jednym z przeciwników wartego 700 miliardów dolarów planu finansowo-ratunkowego, mającego przeciwdziałać skutkom kryzysu finansowego w 2008. W 2009 został członkiem działającej w Kongresie proizraelskiej grupy AIPAC, a także jednogłośnie został wybrany na Przewodniczącego Konferencji Partii Republikańskiej. W 2011 Pence działał na rzecz wspierania planu zakończenia przez rząd walki z pozbawieniem funduszy organizacji Planned Parenthood.