Początek drugiej połowy XVII wieku był jak w całej Rzeczypospolitej, tak i w Drohiczynie – niespokojny. 3 lipca 1652 miał miejsce proces przed sądem grodzkim, w którym szlachcic ziemi drohickiej Hieronim Chalecki oskarżył ihumena monasteru o spowodowanie rozruchów i wystąpień przeciwko religii katolickiej i narodowi polskiemu, utrzymywanie kontaktów z Bohdanem Chmielnickim oraz organizowanie procesji i manifestacji fetujących, które zostały rozpędzone przez chorągwie wojewody podlaskiego. W 1656 Drohiczyn zniszczyli Tatarzy, a w 1657, podczas potopu szwedzkiego Szwedzi, Kozacy i – ostatecznie paląc miasto, a wraz z nim monaster i cerkiew św. Spasa – książę siedmiogrodzki Jerzy II Rakoczy.
Prawa monasteru potwierdził 7 czerwca 1659 król Jan Kazimierz, 28 marca 1670 Michał Korybut Wiśniowiecki, a 24 marca 1676 Jan III Sobieski, który poza tym zwolnił klasztor od opłat z łowienia ryb w Bugu, mielenia zboża w młynach i od wyrębu drzew w lasach. Parafia prawosławna w Drohiczynie Ruskim istniała do początku XX wieku.
W 1775 taryfa podymnego wymieniała na Ruskiej Stronie jedynie monaster z cerkwią św.