W 1986 roku Arquette zadebiutowała na dużym ekranie w roli Alexis, androgynicznej przyjaciółki i kochanki seksualnie ambiwalentnego nastolatka Maxa Whitemana (Evan Richards) w filmie Włóczęga z Beverly Hills.
W wieku dziewiętnastu lat zagrała rolę transpłciowej pracownicy seksualnej o imieniu Georgette w dramacie kryminalnym Uli Edela Piekielny Brooklyn (Last Exit to Brooklyn, 1989). Występowała pod pseudonimem „Niszczycielska Ewa” (). Zagrała potem drugoplanowe role w dramacie Gary'ego Sinise Myszy i ludzie (Of Mice and Men, 1992), czarnej komedii sensacyjnej Quentina Tarantino Pulp Fiction (1994), melodramacie komediowym Ich troje (Threesome, 1994) z Larą Flynn Boyle, Stephenem Baldwinem i Joshem Charlesem oraz melodramacie sensacyjnym Żegnaj Ameryko (Goodbye America, 1997) z udziałem Michaela Yorka.
W romantycznej komedii muzycznej Od wesela do wesela (The Wedding singer, 1998) z Adamem Sandlerem i Drew Barrymore pojawiła się jako fanka Boya George’a i zaśpiewała klasyczny przebój „Do You Really Want to Hurt Me?”.
We wrześniu 2005 Arquette gościła w 6. sezonie programu VH1 The Surreal Life. 31 stycznia 2007 pełniła funkcję jury w premierowym odcinku reality show Bravo Top Design. W 2007 pojawiła się w teledysku do przeboju Robbiego Williamsa „She’s Madonna”.