W 2013 roku zwyciężył w Zurychu (przed Viswanathanem Anandem, Władimirem Kramnikiem i Borisem Gelfandem)Zurich Chess Challenge 2013. oraz w Bukareszcie (turniej 7th Kings Tournament Romgaz)Bucharest Final: Caruana secures victory.. W 2014 roku zajął II m. (za Magnusem Carlsenem) w memoriale Wugara Gaszimowa w ŞəmkirzeMagnus Carlsen win the Vugar Gashimov Memorial 2014., zdobył tytuł wicemistrza świata w szachach szybkich w DubajuMagnus Carlsen is World Rapid Chess Champion! oraz zwyciężył w turnieju Dortmunder Schachtage w DortmundzieDortmund: Fabiano Caruana is now 2801.. W tym samym roku odniósł największy sukces w dotychczasowej karierze, samodzielnie zwyciężając w turnieju Sinquefield Cup w Saint Louis. W turnieju tym, najsilniejszym w historii pod względem średniego rankingu uczestników, wygrał 7 pierwszych partii i ostatecznie zwyciężył z wynikiem 8½ w 10 partiach, wyprzedzając drugiego w tabeli, mistrza świata Magnusa Carlsena, o 3 punktySinquefield 10: Draws end magnificent event.. W 2018 roku zdobył prawo do rozegrania meczu o mistrzostwo świata z Magnusem Carlsenem i w listopadzie przegrał ten mecz (po dogrywce) 6:9. W listopadzie 2021 zajął II m. nad pierwszym Alireza Firuzdżą w turnieju FIDE Grand Swiss 2021 z wynikiem 7,5/11, co zapewniło mu miejsce w turnieju pretendentów rozgrywanym w 2022.