w czasie reformacji miasto było ośrodkiem kalwińskim. Ścierały się tutaj różne kultury i religie: katolicy, żydzi, kalwini, bracia polscy. O przeszłości świadczą pozostałe budowle: barokowy przyklasztorny kościół św. Katarzyny, cerkiew o charakterze obronnym z XV wieku, synagoga. Obrazu dopełnia jeden z najstarszych żydowskich cmentarzy – kirkut z zachowanymi macewami.
Ze Szczebrzeszyna pochodzi polski historyk sztuki, profesor nauk humanistycznych – Piotr Krasny.
Z Michalowa k. Szczebrzeszyna wywodzi się ród Kaczorowskich – matki Karola Wojtyły, papieża Jana Pawła II.
Miasto to znane jest m.in. z wiersza Jana Brzechwy ze słowami „W Szczebrzeszynie chrząszcz brzmi w trzcinie i Szczebrzeszyn z tego słynie”, dlatego umieszczono tu drewniany pomnik świerszcza grającego na skrzypcach przy malowniczym źródełku. W całym mieście jest kilka pomników świerszczy, m.in. przed Ratuszem.
W mieście od 2015 r. odbywa się Festiwal Stolica Języka Polskiego organizowany latem przez Fundację Sztuki Kreatywna Przestrzeń.