Skutki decentralizacji władzy w państwie nie dały na siebie długo czekać. W r. 222 p.n.e. doszło do buntu Molona i Aleksandra na Wschodzie (zapewne zainspirowani byli przykładem sprzed lat Diodotosa z Baktrii). Tymczasem Antioch III wplątał się w wojnę z Egiptem z podpuszczenia Hermiasa, który zlekceważył sytuację na wschodzie państwa, przekonując króla, aby wysłał tam tylko jednego z dowódców w celu uśmierzenia buntu, a sam ruszył w celu zajęcia Celesyrii, Fenicji i Palestyny, wykorzystując śmierć króla Egiptu Ptolemeusza III (221 p.n.e.). Król dał się przekonać. Na wschód wysłał Ksenoitasa, aby ten opanował sytuację, a sam ruszył na Fenicję i Palestynę. Tak rozpoczęła się tzw. IV wojna syryjska, która trwała aż do 217 r. p.n.e.
Rachuby na łatwe zwycięstwo na Wschodzie jednak zawiodły, gdyż Ksenoitas poniósł klęskę, a zwycięski Molon zaczął rozszerzać swą władzę dalej na zachód wzdłuż Eufratu, natomiast armia Antiocha utknęła w przesmyku między górami Libanu i Antylibanu, nie mogąc kontynuować ofensywy. Sytuacja stała się bardzo groźna. Antioch III przerwał i tak niefortunny atak przeciw Lagidom i ruszył osobiście przeciwko Molonowi. Do konfrontacji doszło w okolicach Apolloniatis w masywie Zagrosu.