Płaszów był miejscem początku akcji wyzwalania Krakowa w 1918 roku. 31 października grupa Polaków pod dowództwem ppor. Franciszka Pustelnika rozbroiła austriackich żołnierzy stacjonujących w koszarach urządzonych w dawnym zajeździe Pod św. Benedyktem. Był to jeden z pierwszych krakowskich obiektów opanowanych przez Polaków podczas wydarzeń 1918 roku, które prowadziły do oswobodzenia Krakowa i w konsekwencji narodzin niepodległości Polski. Grupa połączyła się później ze spiskowcami por. Antoniego Stawarza, którzy opanowali płaszowski dworzec kolejowy i wspólnie ruszyli na lewy brzeg Wisły i dalej do Rynku Głównego.
W latach 1926–1933 wybudowano Most Józefa Piłsudskiego, łączący Podgórze z ulicą Krakowską na Kazimierzu. Z powodu budowy drogi dojazdowej do mostu wyburzono podgórską halę targową przy ul. Kalwaryjskiej.
Okres II wojny światowej to tragiczny okres w dziejach Podgórza. Od 1941-1943 r. istniało na terenie dzielnicy getto żydowskie. W 1942 r. w Płaszowie stworzono obóz pracy dla Żydów i Polaków, później przekształcony w obóz koncentracyjny (od 1944). Więźniowie zmuszani byli do ciężkiej pracy w nieludzkich warunkach, m.in. w kamieniołomie. W wyniku głodu, chorób i egzekucji zginęło w nim ok. 80 tys. osób.