Po objęciu mołdawskiego tronu Cantemir podjął próby reform wewnętrznych państwa (m.in. w zakresie podatków, administracji, czy wojska), a także – z początku tajnie, potem oficjalnie – rozpoczął pertraktacje z carem Rosji, Piotrem I Wielkim, który prowadził działania wojenne przeciw Turcji. W kwietniu 1711 roku Mołdawia zawarła sojusz wojskowy i polityczny z Rosją. Na jego mocy Mołdawia oddawała się pod zwierzchnictwo rosyjskie, z obowiązkiem zapłaty niewielkiego trybutu oraz absolutną i dziedziczną władzą hospodarów. Cantemir miał też udzielić wsparcia wojskom rosyjskim w kampanii przeciwko Turcji.
W maju 1711 r. do Mołdawii wkroczyły wojska rosyjskie. Cantemir, korzystając z ich obecności, podporządkował sobie wielkie rody bojarskie. Jednak już w lipcu do Mołdawii wkroczyły wojska tureckie, które pokonały Rosjan w bitwie pod Stănilești. Kilka dni później Piotr Wielki został zmuszony do podpisania pokoju, w którym rezygnował ze swych roszczeń do opieki nad Mołdawią. W tej sytuacji Kantemir został zmuszony do ucieczki z kraju – do Rosji, gdzie żył z początku na Ukrainie, potem zamieszkał w Petersburgu, gdzie przy prestiżowej ulicy Niemieckiej wzniósł dla siebie pałac. Piotr Wielki przyznał Cantemirowi tytuł książęcy. Odtąd Kantemir skupił się na działalności politycznej oraz naukowej.