Harmonogram lotów był wielokrotnie zmieniany i ostatecznie start zaplanowano na 7 sierpnia 2007. 3–20 października 2005 – przebywał w podwodnym laboratorium Aquarius, należącym do NOAA, kierując realizacją eksperymentów. 2006 – dowodził podwodną misją NEEMO 9. Sierpień 2007 – wziął udział w blisko trzynastodniowej misji STS-118. 1 marca 2008 – opuścił szeregi korpusu astronautów Kanadyjskiej Agencji Kosmicznej.
STS-90 (Columbia F-25) 17 kwietnia 1998 wystartował do swojego pierwszego lotu w kosmos na pokładzie promu Columbia. Był jednym z trzech specjalistów misji (MS-3). Wyprawą STS-90 dowodził . Pilotem promu był Scott D. Altman, a funkcję specjalistów pełnili również: Richard M. Linnehan (MS-1) i Kathryn P. Hire (MS-2). Dwaj pozostali astronauci – (PS-1) i James A. Pawelczyk (PS-2) – byli specjalistami ładunku. W czasie prawie szesnastodniowego lotu załoga w laboratorium Neurolab zrealizowała dwadzieścia sześć eksperymentów naukowych, głównie z o charakterze medycznym. Badano m.in. wpływ stanu nieważkości na mózg i układ nerwowy. Poza tym na pokładzie wahadłowca umieszczono szczury, myszy, ryby i węże. Williams był lekarzem misji, ale w czasie startu promu wykonywał zadania inżyniera lotu. W wypadku zaistnienia sytuacji awaryjnej mógł pracować na zewnątrz wahadłowca.