W 215 p.n.e. po śmierci konsula Lucjusza Postumiusza w wojnie z Galami został wybrany na konsula zastępczego, ale z przyczyn formalnych zrezygnował z urzędu i objął dowództwo jako prokonsul. W trakcie konsulatu w 214 p.n.e. rozpoczął kampanię na Sycylii. Rozpoczął oblężenie Syrakuz, przez długi czas odpierane dzięki umiejętnościom Archimedesa w konstruowaniu machin obronnych. Według Plutarcha Marcellus zdobył podczas negocjacji informacje o źle strzeżonej części fortyfikacji, co pozwoliło po dwuletnim oblężeniu zdobyć miasto. Doszło do grabieży miasta przez żołnierzy i wtedy to właśnie śmierć poniósł Archimedes. Sam Marcellus wywiózł z Syrakuz skarby sztuki, pierwszy przypadek powszechnej później praktyki zdobywczych Rzymian.
W latach 210–209 p.n.e.(sprawował wtedy swój czwarty konsulat) walczył z wojskami Hannibala w środkowej Italii. Stoczył kilka wyrównanych i nierozstrzygniętych bitew z Hannibalem, który nadal poruszał się po Italii pustosząc ją bezwzględnie. Marcellus oskarżony o błędy w dowodzeniu, powrócił do Rzymu i skutecznie bronił się przed oskarżeniami. W czasie ostatniego konsulatu w 208 p.n.e. zginął w zasadzce pod Wenuzjum. Śmiertelne rany odniósł w tej zasadzce drugi konsul Tytus Kwinkcjusz Kryspinus.