Od północy ziemia mielnicka graniczyła z ziemią bielską, od zachodu z ziemią drohicką, od wschodu z ziemią brzeską i od południa w rejonie rzeki Krzna. Wschodnia granica ziemi mielnickiej była po Unii Lubelskiej granicą z Wielkim Księstwem Litewskim. Przez tę ziemię przechodził ważny trakt królewski przekraczający rzekę Bug przez most w Mielniku, a po jego zniszczeniu przez most w Turnej.
Ziemia mielnicka posiadała eksklawę położoną na granicy województwa lubelskiego oraz województwa brzeskolitewskiegoKarol de Perthées, Mappa Szczegulna Woiewodztwa Podlaskiego, 1795.. Najbardziej znaczącym miastem na terenie eksklawy był Rossosz.
23 października 1501 zatwierdzono w Mielniku jeden z aktów unii polsko-litewskiej – król Aleksander Jagiellończyk zatwierdził akt łączący Polskę i Litwę w jedno państwo poprzez osobę tego samego wybranego władcy. Siedzibą starostów królewskich na ziemi mielnickiej był zamek w Mielniku.