Samo miasto zostało oficjalnie założone jako stacja kolejowa Al-Kamiszli (część linii kolejowej Taurus) w 1926.
W marcu 2004, podczas meczu piłki nożnej, rozpoczęły się zamieszki w Al-Kamiszli, gdy odwiedzający arabscy kibice z Dajr az-Zaur zaczęli wychwalać Saddama Husajna, drwiąc z kurdyjskich kibiców. Zamieszki rozszerzyły się poza stadion, a przeciwko osobom pochodzenia kurdyjskiego użyto broni. W następstwie tych wydarzeń zginęło co najmniej 30 Kurdów.
W czerwcu 2005 tysiące Kurdów demonstrowało w mieście, aby zaprotestować przeciwko zabójstwu szejka Kaznawiego, kurdyjskiego duchownego w Syrii. W wyniku rozruchów zginął jeden policjant, a czterech kurdyjskich cywilów zostało rannych. Na pogrzebie Kaznawiego policja zaatakowała zgromadzonych. Aresztowano wówczas około 60 osób, z których część miała być torturowana.
Według Human Rights Watch w marcu 2008 trzech kolejnych Kurdów zginęło, gdy syryjskie siły bezpieczeństwa otworzyły ogień do osób obchodzących wiosenne święto Nouruz.