Aby zabezpieczyć wykonanie jego postanowień, Karol zażądał od Franciszka I wydania mu dwóch najstarszych synów króla Francji - Franciszka i jego młodszego brata Henryka.
15 marca 1526 r. na granicy francusko-hiszpańskiej nastąpiło przekazanie zakładników. Franciszek z bratem przebywali na madryckim dworze przez następne trzy lata. Od tamtej pory Franciszek zwykł ubierać się w czarne stroje, podobnie jak Hiszpanie.
Jako najstarszy syn króla Francji Franciszek był obiektem wielu planów matrymonialnych. 22 grudnia 1518 r. w Bastylii urządzono bankiet na cześć angielskiej misji dyplomatycznej, która przybyła omówić szczegóły ślubu Franciszka z dwa lata starszą od niego Marią, przyszłą królową Marią. Wśród zgromadzonych na tej uroczystości była przyszła królowa Anglii Anna Boleyn, która w tym czasie była tłumaczką jego matki, królowej Klaudii. Wkrótce jednak zaręczyny zostały zerwane.
Mimo iż Franciszek nie żył długo (18 lat), zdążył mieć już kochankę, zwaną madame d'Estranges.