Pierwszą i ostatnią akcją bojową okrętu był przeprowadzony wspólnie z monitorami atak na forty broniące portu Charleston 7 kwietnia 1863 roku. Atak zakończył się niepowodzeniem z powodu celnego ognia prowadzonego z fortów i wszystkie atakujące okręty zostały uszkodzone. „Keokuk” musiał ominąć uszkodzony monitor „Nahant” i znalazł się w pobliżu fortu Sumter (według różnych relacji, od 550 do 900 jardów), stając się celem ciężkiego ostrzału. Okręt otrzymał około 90 trafień, z tego 19 w okolicy linii wodnej lub poniżej. Jego pancerz okazał się niewystarczający – został wielokrotnie przebity i okręt zaczął nabierać wody. Szesnastu członków załogi łącznie z dowódcą odniosło rany; mimo to, nikt nie zginął na pokładzie. Sam do Fortu Sumter wystrzelił w bitwie tylko sześć pocisków. „Keokuk” wycofał się z akcji i zakotwiczył na noc poza zasięgiem dział, gdzie jego załoga podejmowała wysiłki w celu utrzymania okrętu na wodzie, wspierana przez holownik „Dandelion”. Eskadra Unii następnie również wycofała się spod Charleston.