23 października 2007 zarząd krajowy PO zdecydował, że Donald Tusk będzie kandydatem partii na premiera. 9 listopada prezydent Lech Kaczyński desygnował go na to stanowisko. Ugrupowanie to zawarło koalicję z Polskim Stronnictwem Ludowym. Urząd premiera objął 16 listopada, gdy wraz z proponowanym składem Rady Ministrów lider PO został powołany i zaprzysiężony przez prezydenta. Jednocześnie został powołany na przewodniczącego Komitetu Integracji EuropejskiejPostanowienie Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 16 listopada 2007 r. o powołaniu Przewodniczącego Komitetu Integracji Europejskiej () (który w trakcie kadencji został zniesiony i 1 stycznia 2010 zastąpiony przez Komitet do Spraw Europejskich). 24 listopada Sejm udzielił jego gabinetowi wotum zaufania (za wnioskiem zagłosowało 238 posłów, 2 wstrzymało się od głosu, a 204 było przeciw).
W czerwcu 2010 na krajowej konwencji PO został ponownie wybrany na przewodniczącego partii, będąc jedynym kandydatem na tę funkcję (i otrzymując około 2,3% głosów przeciw).
Drugi rząd (2011–2014)