Najprawdopodobniej w IX wieku (870 r.) na Wyspie Klasztornej, dziś znajdującej się w centrum miasta, z inicjatywy Bizancjum został założony klasztor. Miejsce zostało wybrane nie przypadkiem, miało to być najdalej na północ wysuniętym miejscem, do którego w swojej misji chrystianizacyjnej doszedł uczeń Jezusa – Andrzej Apostoł. W murach klasztoru często zatrzymywały się płynące z Kijowa na Krym czy Konstantynopol drużyny ruskich wojów. Klasztor został zniszczony najprawdopodobniej w czasie najazdu Mongołów w 1240 roku, został jednak odbudowany wraz z powstaniem Siczy Zaporoskiej.
Pod panowaniem Rzeczypospolitej Obojga Narodów mały|Osadnictwo od XVI do XVIII wieku na planie dzisiejszego miasta Dniepr
Na początku XV wieku zamieszkujące prawy brzeg Dniepru ludy tatarskie zostały wyparte przez Wielkie Księstwo Litewskie. Jednak już od połowy stulecia chanowie krymscy oraz zamieszkujący wybrzeże Morza Azowskiego Nogajowie ponownie najeżdżali te ziemie w celu ich odzyskania. Ustala się wtedy granica pomiędzy Wielkim Księstwem Litewskim a Chanatem Krymskim wzdłuż Dniepru, a dalej na wschód wzdłuż rzeki Samary, tj. przebiega ona w miejscu dzisiejszego miasta Dniepr. Czas ciągłych najazdów i walk spowodował znaczne wyludnienie się tych okolic.