Rodzina W dniu 24 grudnia 1793 wziął ślub z Luizą z Meklemburgii-Strelitz (1776–1810). Z tego związku urodziło się dziewięcioro dzieci, między innymi dwóch kolejnych królów pruskich: Fryderyk Wilhelm IV Pruski (1795–1861) – król Prus, Wilhelm I Hohenzollern (1797–1888) – cesarz niemiecki, Charlotta Hohenzollern (1798–1860) – żona cara Rosji Mikołaja I Romanowa, Karol Hohenzollern (1801–1883) – generał pruski, małżonek Marii z Saksonii-Weimaru-Eisenach wnuczki cara Rosji Pawła I Aleksandra Hohenzollern (1803–1892) – żona Pawła Fryderyka, wielkiego księcia Meklemburgii-Strelitz, Ludwika Hohenzollern (1808–1870) – żona Fryderyka, księcia Holandii, Albrecht Hohenzollern (1809–1872) – generał pruski, małżonek księżniczki holenderskiej, Marianny Orańskiej.
W 1824 zawarł morganatyczne małżeństwo z hrabiną Augustą von Harrach (1800–1873). Nadał jej tytuł księżnej legnickiej () i hrabiny von Hohenzollern.
Fryderyk Wilhelm III zmarł 7 czerwca 1840 r. w Berlinie, pochowany został w mauzoleum w parku w Charlottenburgu obok pierwszej żony, Luizy.