Na początku 2007 roku zmarł ojciec hiszpańskiego zawodnika, a Santi zadedykował mu bramkę strzeloną w wygranym 4:2 pojedynku z Racingiem Santander.
Latem 2007 roku Villarreal CF skorzystał z klauzuli zawartej w umowie z Recreativo i odkupił Cazorlę za 1,2 miliona euro. Hiszpański zawodnik stworzył linię pomocy razem z Marcosem Senną, Robertem Pirèsem oraz Matíasem Fernándezem. 26 sierpnia 2008 roku Cazorla ogłosił, że jego pozyskaniem zainteresowany jest Real Madryt, jednak Hiszpan ostatecznie zdecydował się pozostać w ekipie "Żółtej Łodzi Podwodnej". 4 kwietnia 2009 roku w przegranym 0:3 spotkaniu z Almeríą Cazorla złamał prawą kostkę i pauzował około dwóch miesięcy.
26 lipca 2011 roku przeszedł za 21 mln euro do Málaga CF, miał być głównym zawodnikiem wielkiej Málagi budowanej przez Abdullah bin Nasser Al Thaniego czyli katarskiego miliardera. Nic jednak z tego nie wyszło spędził tam tylko jeden sezon, ponieważ właściciel postanowił sprzedać swój klub.
7 sierpnia 2012 roku został piłkarzem angielskiego Arsenal F.C., z którym podpisał długoterminową umowęArsenal sign Spain midfielder Santi Cazorla. Pierwszy mecz w barwach Arsenal F.C. rozegrał 18 sierpnia w meczu ligowym zremisowanym z Sunderland A.F.C.