Trafienie pociskiem 152 mm niszczyło każdy niemiecki czołg tego okresu. Ponadto, pancerz KW-2, podobnie jak KW-1, sprawiał niemieckim działom duże trudności. Czołg był praktycznie niewrażliwy na ostrzał z dział kalibrów 37 mm i 50 mm oraz krótkolufowych 75 mm, do czasu wprowadzenia przez Niemców nowszej amunicji. Jedynym działem, które mogło w miarę skutecznie zwalczać czołgi KW była armata przeciwlotnicza 8,8 cm Flak 18. W początkowych kilku miesiącach wojny niemiecko-radzieckiej Armia Czerwona utraciła sporą część tych pojazdów, lub zostały zdobyte przez armię niemiecką. Było to w dużej mierze skutkiem nieumiejętnego wykorzystania broni pancernej w walce, a także usterek czołgów, połączonych z trudnością lub niemożnością ewakuacji uszkodzonych wozów. Pomimo tego nawet pojedyncze czołgi tego typu potrafiły być dużym problemem dla przeważającego liczebnie przeciwnika. Zdobyte przez Niemców pojazdy były modyfikowane poprzez zamontowanie wieżyczek dowódczych z czołgu Panzerkampfwagen III. Pomimo tego, że w 1942 niewielka liczba KW-2 służyła na froncie, pojazdy te jednak były używane do końca wojny.