Pierwsze informacje na temat jego startu w wyborach prezydenckich pojawiły się w lutym 2007, Angus Reid Consultants, 27 lutego 2007Former Catholic Bishop Enters the Political Arena, Worldpress.org, 22 lutego 2007. W listopadzie 2007 Lugo został oficjalnym kandydatem w wyborach prezydenckich, mimo wątpliwości w związku z konstytucyjnym zakazem sprawowania urzędu przez osoby duchowneSuspended bishop cleared as presidential candidate in Paraguay, Catholic World News, 16 listopada 2007.
W swych hasłach przedwyborczych podnosił przede wszystkim kwestię walki z nierównością społeczną w kraju. Przed wyborami krążyły pogłoski o planach zamachu na Lugo. Od marca 2007 Fernando Lugo prowadzi własny blog na stronie paragwajskiej gazety „ABC Color”. left|thumb|200px|Lugo po ogłoszeniu zwycięstwaw wyborach prezydenckich thumb|240px|Fernando Lugo z prezydentem George’em W. Bushem, Waszyngton, listopad 2008 20 kwietnia 2008 Fernando Lugo wygrał wybory prezydenckie, uzyskując 42,3% głosów. Tym samym odsunął od władzy Partię Colorado, dominującą od 61 lat w polityce paragwajskiej. Kandydatka Partii Colorado, Blanca Ovelar, zajęła drugie miejsce z wynikiem 31,8% głosów.