Wkrótce potem rozpoczął pracę misyjną wśród kasty Makuanów. Wędrował po rybackich wioskach, nauczał o chrześcijaństwie i udzielał chrztów. W jednym miesiącu miał ich udzielić 10 tysięcy. Odwiedził także Ćennaj, gdzie według tradycji, pochowano Tomasza Apostoła i zabrał stamtąd jego relikwie.
8 maja 1545 roku opuścił Wybrzeże i popłynął do Malakki, gdzie dotarł pod koniec września. Nauczanie rozpoczął w kościele Wniebowzięcia Maryi Panny i zajął się przede wszystkim udzielaniem sakramentów małżeństwa i nauką języka malajskiego. 1 stycznia 1546 roku odpłynął na wyspę Ambon, gdzie dominował islam. W listach z tamtego okresu Franciszek nazywał religię muzułmańską „złą sektą”, którą chciał zniszczyć. Odwiedził kilka katolickich wiosek i udzielił chrztów tamtejszym dzieciom. 17 maja opuścił Ambon i udał się na Ternate, gdzie stacjonował sułtan Hairun. Założył tam prowizoryczny szpital, a także działał duszpastersko. Rozpoczął też pracę nad książką objaśniającą miejscowym Skład Apostolski. Nie ukończywszy jej, wyruszył na wyspę Morotai, gdzie był śledzony przez wysłanników sułtana z Halmahery. Po krótkim pobycie, powrócił na Ternate, gdzie nawrócił na chrześcijaństwo członków dworu sułtana, choć sam Hairun pozostał muzułmaninem. Latem 1547 roku udał się ponownie na Ambon, a stamtąd do Malakki.