W Rzeczypospolitej W 1569 włączony do Korony. Poprzez małżeństwo córki Filona Kmity Czarnobylskiego – Zofii – z Łukaszem Sapiehą, dobra te przeszły w ręce tego rodu. Małżeństwo to ufundowało w Czarnobylu w 1626 koło zamku kościół i klasztor Dominikanów, w którym zostali pochowani. Odziedziczył te dobra Kazimierz Lew Sapieha, który przeniósł kościół i klasztor w inne miejsce. W XVI wieku ważny ośrodek handlowy położony przy szlakach wodnych, liczył wtedy trochę ponad tysiąc mieszkańców. Czarnobyl podupadł w połowie wieku XVII w czasie powstania Chmielnickiego.
W XVIII wieku Czarnobyl stał się stałą rezydencją starosty żmudzkiego Jana Mikołaja Chodkiewicza, który znacznie rozbudował miasto, wznoszący się na wzgórzu zamek oraz odnowił spalony kościół dominikanów pod wezwaniem Wniebowzięcia Najświętszej Maryi Panny, który poświęcono w 1757. W czasach rebelii ruskiego chłopstwa w 1768 (tzw. koliszczyzna) Chodkiewicz ufortyfikował miasto i rozbił zmierzające w jego kierunku oddziały Bondarenki.
W 1791 w Czarnobylu stacjonował 8 Regiment Pieszy Domu Radziwiłłów wojska I Rzeczypospolitej.
W zaborze rosyjskim